Highschool of the Dead utspelar sig i dagens Japan, med början när planeten drabbas av en dödlig pandemi som förvandlar människor till zombies, eufemistiskt kallade "Them" (? Yatsura?) från huvudkaraktärerna.
Handlingen följer ett antal gymnasieelever (liksom högskolesköterskan) när de hanterar en världsomspännande katastrofal händelse som kallas "Utbrottet". De måste också konfrontera de ytterligare riskerna för socialt fall, i den sortens farliga överlevande, och det potentiella förfallet av deras speciella moraliska koder när skådespelarna försöker överleva zombieapokalypsen. Med början i HS flyr eleverna in till stan på den plats där de måste klara av hans elever och en smutsig lärare. De skaffar en hund såväl som en liten flicka och bedömer efter överlevande i sina hus. Efteråt tar de sig äntligen till en grundskola som påstås vara en säker zon, går genom en polisstation och sist i ett köpcentrum.
