I den amerikanska gamla västern är världens största lopp på väg att börja. Tusentals ställer upp i San Diego för att resa över sex tusen kilometer för en chans att vinna huvudpriset på femtio miljoner dollar. När hästens era når sin slut får tävlande använda vilken typ av fordon de än önskar. Tävlande måste tåla krävande förhållanden och resa upp till hundra kilometer om dagen genom okända ödemarker. Steel Ball Run är verkligen ett unikt evenemang.
Den ungdomliga Johnny Joestar, en förkramad före detta hästkapplöpare, har kommit till San Diego för att titta på starten av loppet. Där möter han Gyro Zeppeli, en racer med två stålbollar i midjan istället för en pistol. Johnny bevittnar Gyro som använder en av sina stålkulor för att släppa loss en fantastisk kraft och tvinga en man att skjuta sin pistol mot sig själv under en duell. Mitt i handlingen berör Johnny råkar i stålkulan och känner en kraft som växer genom benen, vilket låter honom stå upp för första gången på två år. När han väljer att hitta hemligheten med stålbollarna beslutar Johnny att tävla i loppet, och så börjar hans bisarra äventyr över hela Amerika på Steel Ball Run.
